A texasi Neu-Braunfels és genetikai titka

Első generációs német bevándorlók Texasban

A budapesti Kazinczy utcában, egy barátságos zsidó retró-kávézóban Studiolummal beszélgetve arra terelődött a szó, hogy orvosi genetikusként milyen gyakran van dolgom régi temetőkkel, megfakult kéziratokkal és szétszóródott etnikai vagy vallási csoportok fantasztikus történeteivel – s hogy mindezek mennyire jellemző témái a Wang folyónak is. De hogyan lehet ezeket a történeteket elmondani és megosztani, ha a családfáknak még létező ágai, élő tagjai is vannak? Genealógusokkal és személyesadat-szakértőkkel erről beszélgetve úgy tűnik, a bevett módszer az, hogy az ember a múltbeli történetekről beszél, miközben fátylat borít a jelenre. Próbáljuk ki ezt most egy máig nyitott titokzatos genetikai probléma kapcsán. Az 1850-es évekbe, egy Texasban alapított német közösségbe kell visszamennünk. Aki látta Tarantino 1855-ben Texasban játszódó Django elszabadul című filmjét, bizonyára emlékszik rá, hogy Dr. Schultz azon panaszkodik: az ő németje teljesen avittnak tűnik Django fekete walkürjéé mellett. Ám történetünk szereplői számára a német maradt az elsődleges nyelv, németül olvasták a helyi újságot, a Neu-Braufelser Zeitung-ot, és sírjukra is németül írták fel nevüket. Induljunk hát.

19. századi német temető a texasi Old D’Hannis szellemvárosban, az első, amely képbe került
a texasi Zurcherek nyomainak kutatása során. Betét: A Neu-Braunfelser
Zeitung egyik első kiadása, 1852

De előtte adjunk választ a „miért”-re, hogy hogyan kerül a jó öreg detektívmódszerrel dolgozó családfakutatás a modern orvosi genetikával egy boncasztalra.

A klinikai genetikus vizsgálat, amely a felnőttkorban jelentkező betegségekre – például a mellrákra – való öröklött hajlamot teszteli, még 2013-ban is a klasszikus családtanulmányokra hajaz. Ha a vizsgált személy családjában markáns rákbetegség-történet volt, az illetőt ilyen szempontból tesztelik, és megállapítják személyes betegség-kockázatának mértékét. De ha valaki nem tud ilyen betegségtörténetről, akár mert családja túl kicsi, akár mert örökbe fogadták, akkor igazán nehéz megmondani, milyen tesztet is végeztessen. Ezért igyekeznek az emberek mindent megtudni rokonaik egészségéről, ezért mondják el részletesen mindezt, amikor tesztet rendelnek, és ezért tesztelik őket családtagjaikkal együtt. Évtizedekkel ezelőtt az ilyenfajta genetikus vizsgálat annyira egzotikusnak számított, hogy megindításához és végigviteléhez nélkülözhetetlen volt egy eltökélt vizsgálóorvos vagy egy befolyásos családfő (vagy mindkettő) de facto projekt-koordinátori szerepvállalása.

Szerencsére ma már másképp áll a dolog. A betegségekre való genetikus hajlandóság vizsgálata rutinná vált, s évente sok száz ezer emberen végzik el. Ami azt is jelenti, hogy a családok vizsgálata koordinálatlanná vált. A legtöbben már nem látják a teljes képet, hogy a családban ki volt még érintett ilyen vagy olyan betegségben, vagy hogy kin és milyen eredménnyel végeztek el hasonló tesztet. Ami a legtöbb esetben nem is gond. Az ember megkapja a maga negatív, vagy olykor pozitív eredményét, s többnyire nincs is szükség többre. Ám néha az eredményt nem könnyű értelmezni, s ilyenkor értékelődik fel a család tudása. Nem minden genetikai változat értelmezhető ugyanis világosan (s mindannyiunk több millió genetikai változatot hordoz kromoszómáiban). Az többnyire egyértelmű, ha mutáció megtöri a gént, s az is, ha minden lényeges részét változatlanul hagyja. Olykor azonban a mutáció olyan formát ölt, mint egy bonyolult gépezet nem teljesen rendben lévő alkatrésze, mint egy nem pontosan a megfelelő méretű csavar vagy a megfelelő hosszúságú kábel… amitől még a gépezet nem tűnik lerobbantnak, de vajon megfelelően fog-e gurulni? Szerencsére Természet anyánk robusztus kis gépezeteket alkot, amelyekben nem kell minden csavar tökéletesen működjön.

A BRCA1 „mellrák-kockázat-gén” molekuláris struktúrája a new braunfelsi Zurcher-mutáció
helyének megjelölésével. Sárgával színezve az a részlet (egy aminosav-maradék),
amelynek formája jelentősen megváltozott. Működni fog-e még?

Betétek: A rokonok közötti DNA-megoszlás százalékos aránya (valójában csupán az
autoszomális DNA-kat mutatja, és a távoli rokonok százalékai inkább átlagok,
semmint pontos értékek); és a Zurcherek családfája, feketével jelölve
a mutáció hordozóit, pirossal az ismert rákbetegség-eseteket.

Ilyenkor válnak jelentőssé a családi kapcsolatok, mégpedig annál inkább, minél kiterjedtebb a család. Mindenkinek vannak rokonaival közös DNA-i: szüleinkkel és testvéreinkkel genetikailag 50%-ban azonosak vagyunk, de harmadik unokatestvérünkkel már csupán génjeink kevesebb mint 1%-án osztozunk. Ha tehát egy génnek ugyanazt a rákos tünetet hordozó, szokatlan mutációját találjuk távoli rokonokban, az nem lehet véletlen. Ha minden alkalommal, amikor rákot diagnosztizálnak, egyszersmind megtaláljuk ezt a mutációt is, úgy előre megmondhatjuk, kit fenyeget még a betegség (a mutáció hordozóit), s mely rokonokat nem (mert nincs meg bennük ez a mutáció). A kiterjedt rokoni kapcsolatok feltérképezése nem egyszerű dolog, de a hiányzó láncszemek felkutatása végső soron nagyon kifizetődik.

A new braunfelsi genetikai változat története a szokásos családvizsgálatból és tesztelésből indult ki. Kikérdeztük a pácienseket családjuk betegségtörténetéről, és megkértük őket, vegyék rá családtagjaikat ennek a tesztnek az elvégzésére (amely gyakorlatilag haszontalan volt, minthogy ekkor még senki sem tudhatta, hogy a változatnak köze van-e a rákhoz). Két család is válaszolt, s volt néhány további vállalkozó a tesztre, mindannyian közeli rokonok. De minthogy valódi eredményhez jóval több tesztalanyra és köztük távolabbi rokonokra is szükség lett volna, az érdeklődés idővel alábbhagyott, s a kutatás minden konklúzió nélkül ért véget.

Előretekerünk 2013-ig. Egy fiatal nő tesztje pozitívnak bizonyult ugyanerre a változatra, s valami különös körülményre figyeltem fel. Új páciensünk a texasi San Antonio közelében élt, éppúgy, ahogy a két évvel korábban vizsgált család számos tagja. Mi van, ha…? Néhány billentyűt kellett leütnöm csupán, s ott volt előttem nagyanyjának 2006-os gyászjelentése, amelyet összevetettem a másik család születési és halálozási anyakönyvi adataival (Texasban ugyanis a legtöbb anyakönyv online van). Az új páciens a család második unokanővére volt – és a család egyik ága sem tudta, hogy a mellrák a másik család tagjai számára is nagy kockázatot jelent.

De a történet it nem ér véget. Nem sok időbe telt kideríteni, hogy e mutáció összes többi hordozója is Texasban és Arkansasban él, s az anyakönyvek, népszámlálási adatok és sírkő-katalógusok alapján visszavezetni őket közös déd- és szépnagyapjukra. Igen, mindannyian egyetlen nagy, szétszórt családhoz tartoztak: a neu-braunfelsi Zurcherekhez!

Neu-Braunfels térképe, 1881 (részlet, a teljes térképért kattintson)

Történetük akkor kezdődik, amikor 1821-ben Stephen Austinnek, „Texas atyjának” sikerült anyagi támogatást szerezni háromszáz norteamerikano család áttelepítésére San Antonio közelébe Nueva Españából, amely épp ekkor veszítette el a mexikói függetlenségi háborút. Nueva España alkirálysága hamarosan mexikói császársággá majd köztársasággá vált, de az angolszász telepesek továbbra is szivárogtak be északról, s a konfliktusok rendszeressé váltak a mexikói hatóságokkal. 1836-ban Texas kikiáltotta függetlenségét, amit tíz évnyi elhúzódó háború követett Mexikóval és komancs indián szövetségeseivel. A texasi republikánus kormányzat elkeseredetten igyekezett minél több nem-hispán családot betelepíteni, s nem kellett föltétlenül angolszászok legyenek, a németek is megtették.

Ezen a ponton lép be a történetbe a Mainzer Adelsverein, a Német Nemesi Szövetség, amelyet 1842-ben kifejezetten azzal a céllal alapítottak Mainzban, hogy németeket telepítsenek Texasba, s ott védelmezzék őket; végső soron pedig átvegyék az angolszászoktól a Texas fölötti ellenőrzést, és német vezetés alatt álló gyarmatot hozzanak létre az Újvilágban. Az Adelsverein a következő évben lépett először Texas területére, megalapítva a Nassau-ültetvényt (amelyet az egyesület fővédnökéről, Nassau hercegéről neveztek el), ezt a mindössze 17 négyzetkilométernyi foltocskát Texas térképén. Majd 1844 tavaszán Karl von Solms-Braunfels herceg nyélbeütötte az igazi nagy üzletet az Adelsverein számára: 13000 négyzetkilométert a Fisher-Miller Land Grantból, mélyen a tartomány belsejében, a Llano folyón túl. Még az év vége előtt sok száz telepes érkezett Karlshafenbe, azaz Indianolába, amely Karl hercegről kapta új nevét, hogy a németek kizárólagos, az angolszászokkal meg nem osztandó kikötője legyen; immár száz éve használaton kívül áll.

Indianola/Karlshafen kikötője

Ide érkezett az egyik első hajón, a Heinrichen egy negyvenéves elzászi emigráns, Nicholaus Zürcher. A Zürcherek a Medina folyó menti D’Hannis faluban telepedtek le, amelyet egy francia patrónus alapított Texas állam számára; összesen 27 elzászi család költözött ide. Ma csupán egy romos templom áll itt a régi temetővel, s benne számos Zuercher/Zürcher sírkövével. A család Elszász Haut-Rhin tartományának Oberentzen nevű kicsi falujából érkezett ide, az Óperencián túlra. A ma is csak 528 lakosú falu alig néhány kilométerre fekszik a Rajnától, úgyhogy az amerikai okmányokban hol Franciaországot, hol Németországot, hol Mulhouse-t, hol Colmart nevezik meg származási helyüknek.

Német bevándorlók útban Neu-Braunfels felé. Bundesarchiv Bild 137-005007

A legtöbb Zurcher Medina megyében maradt az elzásziakkal együtt, de Nicholaus első felesége, Magdalena 1846-ban meghalt, s ő útnak indult az Adelsverein által megszerzett német birtokokra. Karl herceg Adelsverein-bevándorlói 1844 legvégén érkeztek csak, s nem volt lehetőségük eljutni a Fisher-Miller Land Grantra a tavaszi vetés előtt; s ami még rosszabb, kiderült, hogy a Karl herceg által vásárolt földek részben az ellenséges komancs törzs vadászterületére esnek. (Az egész texasi német történetet mélyen áthatja egyfelől az üzleti érzék hihetetlen hiánya a német arisztokrácia, másfelől pedig a zseniális üzleti érzék a német telepesek részéről, úgyhogy azt kell gondoljam, hogy ezek a telepesek már magukkal hozták az 1848-as forradalom magvait.) A karlshafeni ekhós szekerek túl későn indultak el, hogy a tél beállta előtt elérjék céljukat, ám Karl hercegnek sikerült még egy kis extra földet vásárolnia számukra félúton – s erről később derült csak ki, hogy itt fakadnak a Comal-források, a délnyugati USA legbővizűbb forrásai, amelyekből a rövid, ám hatalmas Comal folyó ered. Itt jött létre az a város, amely Karl herceg birtokai után a Neu-Braunfels nevet kapta, s amely néhány éven belül Texas legjobb gyapot- és gyapjúmalmaival büszkélkedett, amelyeket a Comal sebes vize hajtott. Miután Karl herceg ismételten elmulasztotta időben megszervezni a bevándorlók szekereinek indulását, kizárták az Adelsvereinből, s utódjának sikerült béke- és közös földhasználati szerződést kötnie a komancsokkal (az egyetlen szerződést indiánok és fehérek között, amelyet az utóbbiak soha nem szegtek meg), úgyhogy 1846-ban a telepesek végre tovább haladhattak a tartomány belsejébe. Ám Neu-Braunfels akkor már ott állt a Comal-forrásoknál.

A Comal-források története néhány képben, az Ewards Aquifer webszájtról

1846 októberében, még Neu-Braunfelsben Nic Zürcher feleségül vette Elizabeth Loost, egy nála húsz évvel fiatalabb hesse-darmstadti leányt. 8 gyermekük született, az első, Fritz 1848 februárjában, az utolsó, Minna 1870-ben, több hónappal apja halála után. Történetünk szempontjából azonban a második fiú, az 1852-ben született Emil a legfontosabb, mert csak az ő leszármazottaiban találjuk meg a ma ismert BRCA1 mutációt. 1873 júniusában Emil Zercher (minthogy már így írta a nevét) elvette a 18 éves Eliese Gerhardtot, akit szülei egy vagy két éves korában hoztak Poroszországból a Comalhoz. Eliese 75 éves korában halt meg, úgyhogy három gyermeke, Ida (1875), Lina (1878) és Walter (1898) valószínűleg nem tőle, hanem Emiltől örökölte a mutáns gént.

Ida Zercher Schneider 66 éves korában halt meg. Az ő New Braunfels környékén élő déd- és ükunokáikban találtuk meg először azt a mutációt, amely összekötötte a család két unokájától, Eldredtől és Erlyine-től származó két ágát. Lina Acker volt az egyik utolsó neu-braunfelsi, akinek még német nyelven állítottak sírkövet „MUTTER Gest. 1958” felirattal. Lányától, a 62 évesen elhunyt Valeska Schulmeiertől származik a család arkansasi ága. Fia adta át a mutációt Valeska unokáinak, akik szintén megkapták a betegséget. Walter a mutációt fiának, Clarence Zerchernek adta tovább, s Clarence gyermekei és unokái között a betegség félelmetes arányban szedte áldozatait, harmincas éveik elején támadva meg a fiatal nőket..


„A rejtély tehát megoldódott”, gondolnánk, „s mindenre világos választ kaptunk.” Mi sem áll távolabb a valóságtól. Igaz, kétségkívül kimutattuk a kapcsolatot a mutáció és a rák között a család vonalán – ám az ok-okozati összefüggést jóval nehezebb bizonyítani. Vajon a rossz aminosav-beépülés közvetlenül akadályozta a BRCA1-fehérje működését? Vagy csupán önmagában ártalmatlan genetikai jelzőről van szó, amely egy másik, mindezidáig ismeretlen mutációra utal ugyanezen a génen belül? A genetikus könnyen kimutathatja, hogyan töri meg ez a mutáció a fehérjét: ez utóbbi az alfa-hélix néven ismert spirális struktúrákban helyezkedik el, amelybe a mutáció olyan, másfajta alakú aminosavat hoz bele, amely rendkívül alkalmatlan az alfa-hélix számára. Azt is tudjuk, hogy ez a bizonyos alfa-hélix igen nagy szerepet játszik a rák kockázatának kialakulásában: egy másik, a spirálon csupán egyetlen ponttal feljebb elhelyezkedő mutáció kapcsán még egy népszerű könyvet is írtak egy rák sújtotta családról és azokról a brit genetikusokról, akik közel egy évtizeden át kutatták az ezért felelős genetikai változatot, míg végül meghozhatták a „bűnös” ítéletet. Vajon a new braunfelsi mutáció is éppilyen bűnös? Ockham borotvája nem érvényes az orvosi genetikában; nem mindig a legegyszerűbb magyarázat az, amelyben minden szakértő egyetért.

De, gondolhatnánk, a Zurcher-leszármazottaknak édesmindegy, hogy a mutáció a rák közvetlen oka, vagy pusztán annak tökéletesen korrelált jelölője. Hiszen akár így, akár úgy, pontosan megmutatja, kit érint a kockázat és kit nem, s nem ez számít elsősorban a páciensek számára? S ha a rák elkerülhetetlen, nem így is úgy is olyan új kemoterapikus készítményekre van szükségük, amelyek csak akkor hatnak, ha a BRCA1 gén megtörött? Igen, de… a szakértők nem tudják, hogyan hozzák a hírt az orvosok tudomására. A páciensek személyiségi jogainak kezelését szigorú korlátok szabályozzák, s tilos bármely páciens személyes információit másik orvossal megosztani. A törvény tiltja az olyan információ átadását, hogy „ugyanezt a mutációt találtuk meg Jane Doe-ban is, aki a a te páciensed harmadik unokanővére”. Ha pedig ennél általánosabb terminusokban csupán annyit mondunk, hogy „páciensed egy ilyen mutációt hordozó nagy család tagja, de erről nem mondhatunk semmi közelebbit”, a nőgyógyászok és onkológusok joggal hitetlenkehetnek: „Biztosan tudod ezt a páciensemről? A lapján semmi sem utal ilyen kiterjedt családtörténetre. Mivel bizonyítod?”

Úgyhogy ha a genealógiai titok meg is oldódott, a történet számára nincs happy end. Fonala elvész a törvények és etika útvesztőjében, s Emil Zurcher szétszórt leszármazottai egyelőre nem reménykedhetnek megoldásban.